Temodal 5 mg gél. sachet 20

Temodal contient une substance active appelée témozolomide. Ce médicament est un agent antitumoral.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Infections opportunistes et réactivation d'infections Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d'infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8). Méningo-encéphalite herpétique Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, notamment en cas d'administration concomitante de stéroïdes. Pneumomie à Pneumocystis jirovecii Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu'à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1. Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes. VHB Des cas d'hépatite liée à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d'évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée. Hépatotoxicité Des cas d'atteintes hépatiques, dont des cas d'insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l'initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d'anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d'insuffisance hépatique fatale, avant d'initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de 42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide. Tumeurs malignes Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8). Traitement antiémétique Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ. Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ. Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie. Patients avec un gliome malin en progression ou récidive Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique. Paramètres biologiques Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l'origine d 'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation. Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109 /l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109 /l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu'à un taux PNN > 1,5 x 109 /l et un taux de plaquettes > 100 x 109 /l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109 /l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109 /l pendant n'importe quel cycle, la dose doit être diminuée d'un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2 , 150 mg/m2 , et 200 mg/m2 . La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2 . Population pédiatrique Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1). Patients âgés (> 70 ans) Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés. Patients de sexe féminin Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Hommes traités Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer pendant au moins 3 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement (voir rubrique 4.6). Sodium Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares). Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ".

Temodal est indiqué pour le traitement :

des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.

des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d'un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide (temozolomide).

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 132,8 mg de lactose anhydre.

Liste des excipients

Contenu de la gélule :

• lactose anhydre,
• silice colloïdale anhydre,
• carboxyméthylamidon sodique type A,
• acide tartarique,
• acide stéarique.

Parois de la gélule :

• gélatine,
• dioxyde de titane (E171),
• lauryl sulfate de sodium,
• oxyde de fer jaune (E172),
• carmin indigo (E132).

Marquage :

• laque,
• propylène glycol,
• eau purifiée,
• hydroxide d'ammonium,
• hydroxide de potassium,
• oxyde de fer noir (E172).

Dans une autre étude de phase I, l'administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l'absorption du TMZ ou l'exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l'administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d'ondansétron, d'antagonistes des récepteurs H2 ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L'administration concomitante d'acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du TMZ sur le métabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d'autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L'utilisation de TMZ en association avec d'autres agents myélosuppresseurs est susceptible d'accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Résumé des effets indésirables (rubrique 4.8) :

Résumé du profil de sécurité Expérience issue d'essai clinique Chez les patients traités avec TMZ dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents étaient : nausées, vomissements, constipation, anorexie, céphalées, fatigue, convulsions et rash. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après le tableau 4. Chez les patients présentant un gliome en récidive ou progression, les nausées (43 %) et les vomissements (36 %) ont été généralement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément, ou ont été rapidement contrôlés par un traitement anti-émétique standard. L'incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de TMZ sont listés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classe de système d'organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées Peu fréquent : Syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde

Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent : Neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie, anémie Peu fréquent : Pancytopénie prolongée, anémie aplasique†, pancytopénie, pétéchie

Affections du système immunitaire Fréquent : Réaction allergique Peu fréquent : Anaphylaxie

Affections endocriniennes Fréquent : Syndrome cushingoïde Peu fréquent : Diabète insipide

Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Anorexie Fréquent : Hyperglycémie Peu fréquent : Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alkalines

Affections psychiatriques Fréquent : Agitation, amnésie, dépression, anxiété, confusion, insomnie Peu fréquent : Trouble du comportement, instabilité émotionnelle, hallucination, apathie

Affections du système nerveux Très fréquent : Convulsions, hémiparésie, aphasie/dysphasie, céphalée Fréquent : Ataxie, trouble de l'équilibre, altération de la cognition, concentration altérée, baisse de conscience, étourdissements, hypoesthésie, troubles de la mémoire, troubles neurologiques, neuropathie, paresthésie, somnolence, trouble de la parole, altération du goût, tremblements Peu fréquent : Etat de mal épileptique, hémiplégie, trouble extrapyramidal, parosmie, anomalie de la démarche, hyperesthésie, trouble sensoriel, coordination anormale

Affections oculaires Fréquent : Hémianopsie, vision floue, trouble de la vision, défaut du champ visuel, diplopie, douleur oculaire Peu fréquent : Acuité visuelle réduite, sécheresse oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent : Surdité, vertige, acouphène, douleur à l'oreille Peu fréquent : Baisse de l'audition, hyperacousie, otite moyenne

Affections cardiaques Peu fréquent : Palpitation

Affections vasculaires Fréquent : Hémorragie, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, hypertension Peu fréquent : Hémorragie cérébrale, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : Pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection des voies aériennes hautes Peu fréquent : Insuffisance respiratoire, pneumopathies/pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, congestion nasale

Affections gastro-intestinales Très fréquent : Diarrhée, constipation, nausées, vomissements Fréquent : Stomatite, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagie Peu fréquent : Distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux, hémorroïdes, bouche sèche

Affections hépatobiliaires Peu fréquent : Insuffisance hépatique, atteinte hépatique, hépatite, cholestase, hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent : Rash, alopécie Fréquent : Erythème, sécheresse cutanée, prurit Peu fréquent : Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angioedème, érythème multiforme, érythrodermie, exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite, transpiration accrue, pigmentation anormale Fréquence indéterminée : Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : Myopathie, faiblesse musculaire, arthralgie, douleur dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : Miction fréquente, incontinence urinaire Peu fréquent : Dysurie

Affections des organs de reproduction et du sein Peu fréquent : Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire, impuissance

Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent : Fatigue Fréquent : Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise, douleur, œdème, œdème périphérique Peu fréquent : Aggravation de l'état, raideur, œdème de la face, décoloration de la langue, soif, trouble dentaire

Investigations Fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques, perte de poids, prise de poids Peu fréquent : Augmentation des gamma-glutamyltransférase

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent : Lésions radiques

† Y compris des cas d'issue fatale

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ. Fertilité Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Fertilité masculine TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, les hommes traités par ce dernier doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et il leur est conseillé de ne pas procréer pendant au moins 3 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement, compte tenu de la possibilité d'infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique. L'administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu'à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/l

taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l

toxicité non hématologique selon la classification " Common Toxicity Criteria " (CTC) ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L'administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ

Toxicité

Interruption temporaire du TMZa

Arrêt définitif du TMZ

Taux de neutrophiles en valeur absolue

≥ 0,5 et < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Taux de plaquettes

≥ 10 et < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)

Grade 2 CTC

Grade 3 ou 4 CTC

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade ≤ 2 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est ≥ 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est ≥ 100 x 109/l. Si la dose n'est pas augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu'une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ (mg/m2/jour)

Remarques

– 1

100

Diminution pour toxicité antérieure

150

Dose pendant le cycle 1

1

200

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l'absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

Toxicité

Diminution de TMZ d'un niveau de dosea

Arrêt de TMZ

Taux de neutrophiles en valeur absolue

< 1,0 x 109/l

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 109/l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)

Grade 3 CTC

Grade 4b CTC

a : les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

b : le TMZ doit être arrêté si :

• le niveau de posologie-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

• la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d'un gliome malin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant 5 jours s'il n'y a pas de toxicité hématologique

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L'expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La sécurité et l'efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible.

Patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d'insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou de n'importe quel degré d'insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie

Mode d'administration

Temodal gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.

Si des vomissements surviennent après l'administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.