Emselex Liberation Prolongee Comp 98 X 7,5mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une neuropathie végétative, une hernie hiatale, une obstruction des voies urinaires cliniquement significative, un risque de rétention urinaire, une constipation sévère ou des troubles gastro-intestinaux, obstructifs par exemple une sténose du pylore. Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients traités pour un glaucome par fermeture de l'angle (voir rubrique 4.3). Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou pathologie rénale) doivent être évaluées avant l'instauration du traitement par Emselex. Un traitement antibactérien approprié doit être mis en place en cas d'infection des voies urinaires. Emselex devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de diminution de la motilité gastro-intestinale, présentant un reflux gastro-oesophagien et/ou qui sont traités avec des médicaments (tels que les bisphosphonates oraux) pouvant causer ou aggraver une oesophagite. La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients présentant une hyperactivité du detrusor d'origine neurogène. Des précautions devront être prises lors de la prescription d'anti-muscariniques à des patients ayant des antécédents de troubles cardiaques. Comme avec d'autres anti-muscariniques, les patients doivent être informés de la nécessité d'arrêter Emselex et de demander l'avis d'un médecin s'ils ressentent un œdème de la langue ou de l'oropharynx ou des difficultés respiratoires (voir rubrique 4.8).

Traitement symptomatique de : - instabilité vésicale (détrusor) avec symptômes de miction impérieuse, pollakiurie ou impériosité urinaire...

Chaque comprimé contient 7,5 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Effets d'autres médicaments sur la darifénacine Le métabolisme de la darifénacine est principalement médié par les enzymes du cytochrome P450 CYP2D6 et CYP3A4. Dès lors, les inhibiteurs de ces enzymes peuvent augmenter l'exposition à la darifénacine. Inhibiteurs du CYP2D6 Chez les patients recevant des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple : paroxétine, terbinafine, cimétidine et quinidine) la dose initiale recommandée doit être de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. Un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 entraîne une augmentation de l'exposition (par exemple de 33% avec 20 mg de paroxétine à une dose de 30 mg de darifénacine). Inhibiteurs du CYP3A4 La darifénacine ne doit pas être utilisée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.3) tels que les inhibiteurs de protéases (par ex. ritonavir), le kétoconazole et l'itraconazole. Les inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P tels que la ciclosporine et le vérapamil doivent également être éviter. La co-administration de 7,5 mg de darifénacine avec 400 mg de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 5 fois l'ASC de la darifénacine à l'état d'équilibre. Chez les sujets métaboliseurs lents, l'exposition à la darifénacine est augmentée approximativement de 10 fois. En raison d'une contribution plus importante du CYP3A4 avec de plus fortes doses de darifénacine, on s'attend à ce que l'amplitude de cet effet soit plus prononcée lorsque le kétoconazole est administré avec la darifénacine à 15 mg. Au cours de co-administration de darifénacine avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le fluconazole et le jus de pamplemousse, la dose initiale recommandée de darifénacine doit être de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. L'ASC24 et la Cmax de 30 mg de darifénacine une fois par jour chez des sujets métaboliseurs rapides étaient de 95% et 128% plus élevées lorsque l'érythromycine (inhibiteurs modérés du CYP3A4) était co-administrée à la darifénacine que lorsque la darifénacine était prise seule. Inducteurs enzymatiques Les médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, les barbituriques et le millepertuis (Hypericum perforatum) diminuent vraisemblablement les concentrations plasmatiques de darifénacine. Effets de la darifénacine sur les autres médicaments Substrats du CYP2D6 La darifénacine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. La prudence est recommandée lors d'utilisation concomitante de darifénacine avec des médicaments qui sont métabolisés principalement par le CYP2D6 et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, tels la flécaïnide, la thioridazine, ou les antidépresseurs tricycliques tels l'imipramine. Les effets de la darifénacine sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 sont principalement cliniquement significatifs pour les substrats du CYP2D6 qui nécessitent une titration de dose individuelle. Substrats du CYP3A4 Le traitement par la darifénacine a entraîné une augmentation modeste de l'exposition au midazolam, substrat du CYP3A4. Toutefois les données disponibles n'indiquent pas une modification de la clairance ou de la biodisponibilité du midazolam par la darifenacine. Par conséquent, il est possible de conclure que l'administration de darifénacine ne modifie pas la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 in vivo. L'interaction avec le midazolam manque de pertinence clinique et par conséquent aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les substrats du CYP3A4. Warfarine Le contrôle usuel du temps de prothrombine d'un traitement par la warfarine doit être poursuivi. L'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifié quand un traitement par la darifénacine a été associé. Digoxine Le contrôle thérapeutique pour la digoxine doit être entrepris à l'initiation et la fin du traitement par la darifénacine aussi bien qu'au cours de tout changement de dose de darifénacine. L'administration concomitante de darifénacine 30 mg une fois par jour (ce qui représente deux fois la dose journalière recommandée) et de digoxine a entraîné, à l'état d'équilibre, une légère augmentation de l'exposition à la digoxine (ASC : 16% et Cmax : 20%). Il est possible que l'augmentation de l'exposition à la digoxine puisse être provoquée par une compétition entre la darifénacine et la digoxine pour la glyco-protéine P. D'autres interactions relatives aux transporteurs ne peuvent pas être exclues. Antimuscariniques Comme avec tout autre agent antimuscarinique, l'administration concomitante avec des médicaments possédant des propriétés antimuscariniques tels que l'oxybutynine, la toltérodine et le flavoxate peut entraîner des effets thérapeutiques et indésirables plus prononcés. Une potentialisation des effets anticholinergiques avec des agents antiparkinsoniens et des antidépresseurs tricycliques peut aussi arriver si les agents antimuscariniques sont utilisés de manière concomitante avec de tels médicaments. Cependant, aucune étude d'interaction avec des agents antiparkinsoniens et des antidépresseurs tricycliques n'a été réalisée.

Résumé du profil de sécurité
En accord avec le profil pharmacologique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportées ont été une sécheresse de la bouche (20,2% et 35% pour les doses de 7,5 mg et 15 mg, respectivement, 18,7% après une titration à doses flexibles, et 8% - 9% pour le placebo) et une constipation (14,8% et 21% pour les doses de 7,5 mg et 15 mg, respectivement, 20,9% pour une titration à doses flexibles, et 5,4% - 7,9% pour le placebo). Les effets anti-cholinergiques, en général, sont dose-dépendants.

Cependant, les taux d'arrêts de traitement dus à ces effets indésirables ont été bas (sécheresse de la bouche : 0% - 0,9% et constipation : 0,6% - 2,2% pour la darifénacine, en fonction de la dose ; 0% et 0,3% pour le placebo, pour sécheresse de la bouche et constipation, respectivement).

Tableau des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables avec Emselex 7,5 mg et 15 mg, comprimé à libération prolongée

Infections et infestations
Peu fréquent Infection du tractus urinaire
Affections psychiatriques
Peu fréquent Insomnie, troubles de la pensée
Affections du système nerveux
Fréquent Maux de tête
Peu fréquent Etourdissement, dysgueusie, somnolence
Affections oculaires
Fréquent Yeux secs
Peu fréquent Troubles de la vision incluant vision floue
Affections vasculaires
Peu fréquent Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent Sécheresse nasale
Peu fréquent Dyspnée, toux, rhinite
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Constipation, secheresse de la bouche
Fréquent Douleur abdominale, nausées, dyspepsie
Peu fréquent Flatulence, diarrhée, ulcération buccale
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Peu fréquent Rash, sécheresse de la peau, prurit, transpiration
Fréquence indéterminée Œdème de Quincke
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent Rétention urinaire, trouble du tractus urinaire,

douleur vésicale
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent Impuissance, vaginite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent Œdèmes périphériques, asthénie, œdème facial,

œdème
Investigations
Peu fréquent Elévation des ALAT, élévation des ASAT
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Peu fréquent Blessure

Description d'effets indésirables sélectionnés
Dans les études cliniques pivots avec des doses d'Emselex 7,5 mg et 15 mg, les effets indésirables ont été rapportés comme présentés dans le tableau ci-dessus. La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée et n'ont pas nécessité l'arrêt de traitement chez la majorité des patients.

Un traitement par Emselex peut peut-être masquer des symptômes associés à une maladie de la vésicule biliaire. Cependant, il n'a pas été fait de lien entre l'apparition d'effets indésirables liés au système biliaire chez les patients traités par darifénacine et l'augmentation de l'âge.

L'incidence des effets indésirables aux doses de 7,5 mg et 15 mg d'Emselex a diminué au long de la période de traitement allant jusqu'à 6 mois. Une tendance similaire a également été rapportée pour les taux d'arrêt de traitement.

4.3 Contre-indications Emselex est contre-indiqué chez les patients présentant : - une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - une rétention urinaire. - une rétention gastrique. - un glaucome par fermeture de l'angle, non contrôlé. - une myasthénie. - une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). - une colite ulcéreuse sévère. - un mégacôlon toxique. - un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Grossesse Il existe très peu de données concernant l'utilisation de la darifénacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la parturition (voir rubrique 5.3). Emselex n'est pas recommandé au cours de la grossesse. Allaitement La darifénacine est excrétée dans le lait des rates. On ne sait pas si Emselex est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision d'éviter l'allaitement ou d'arrêter le traitement par Emselex pendant l'allaitement devra s'appuyer sur une comparaison du bénéfice et du risque. Fécondité Il n'existe pas de données sur la fertilité humaine avec la darifénacine. La darifénacine n'a pas eu d'effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles ni sur les organes de reproduction chez les rats et les chiens et ce, quel que soit le sexe (pour des détails, voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer devront être informées de l'absence de données sur la fertilité, et Emselex ne pourra être donné qu'après une évaluation individuelle des bénéfices et risques.

Adultes

• Dose initiale recommandée: 7,5 mg par jour.
• Max. 15 mg/jour

Mode d'administration

• Les comprimés doivent être pris une fois par jour avec du liquide.
• Ils peuvent être pris avec ou sans aliments.
• Ils doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, divisés ou écrasés.