Dermestril 100 Patches 8

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, le THS ne doit être instauré que si les symptômes influencent défavorablement la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices doit être effectuée au moins sur une base annuelle, et le THS doit être poursuivi tant que les bénéfices sont supérieurs aux risques.  Les preuves relatives aux risques associés au THS dans le cadre du traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, étant donné le faible degré de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfices/risques chez ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées. Examens médicaux/suivi  Avant d'instaurer ou de réinstaurer un THS, il faut effectuer une anamnèse médicale personnelle et familiale complète. L'examen physique (y compris un examen gynécologique et un examen des seins) doit être orienté en fonction de l'anamnèse et des contre-indications et précautions d'emploi. Durant le traitement, des contrôles réguliers sont recommandés, leur fréquence et leur nature étant adaptées à chaque femme. Il faut informer les femmes au sujet des modifications au niveau des seins, qui doivent être signalées au médecin ou à l'infirmière (voir " Cancer du sein " ci-dessous). Les examens complémentaires, y compris des examens d'imagerie appropriés, comme des mammographies, doivent être effectués conformément aux pratiques de dépistage en vigueur actuellement, modifiées en fonction des nécessités cliniques de chaque patiente individuelle. Affections nécessitant une surveillance Si l'une des affections suivantes est présente, s'est produite précédemment et/ou s'est aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être suivie étroitement. Il faut garder à l'esprit que ces affections peuvent récidiver ou s'aggraver durant un traitement par DERMESTRIL®, en particulier : - Léiomyomes (fibromes utérins) ou endométriose - Facteurs de risque pour des maladies thrombo-emboliques (voir ci-dessous) - Facteurs de risque pour des tumeurs œstrogéno-dépendantes, par ex. antécédent de cancer du sein au premier degré - Hypertension - Affections hépatiques (par ex. adénome hépatique) - Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire - Lithiase biliaire - Migraines ou céphalées (sévères) - Lupus érythémateux disséminé - Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) - Epilepsie - Asthme - Otosclérose Motifs d'arrêt immédiat du traitement : Le traitement doit être arrêté en cas de découverte d'une contre-indication ainsi que dans les cas suivants : - Ictère ou détérioration de la fonction hépatique - Elévation significative de la tension artérielle - Survenue de céphalées de type migraineuses - Grossesse. Hyperplasie et carcinome endométriale  Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre est accru lorsque des œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L'augmentation rapportée du risque de cancer de l'endomètre chez des femmes traitées par œstrogènes seuls varie de 2 à 12 fois par rapport aux non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant 10 ans au moins.  L'ajout d'un progestatif cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement œstro-progestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d'œstrogènes seuls.  Pour les dispositifs transdermiques libérant plus de 50 g/jour, la sécurité endométriale de l'ajout de progestatifs n'a pas été démontrée.  Des saignements intercurrents et du spotting peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si ces symptômes apparaissent au bout d'un certain temps ou se poursuivent après l'interruption du traitement, il faut en rechercher la cause, ce qui peut nécessiter une biopsie de l'endomètre afin d'exclure toute affection endométriale maligne.  Une stimulation œstrogénique non compensée peut entraîner une transformation pré-maligne ou maligne dans les foyers d'endométriose résiduels. Dès lors, l'ajout de progestatifs au traitement de substitution œstrogénique peut être envisagé chez les femmes hystérectomisées en raison d'une endométriose, s'il est établi qu'elles présentent de l'endométriose résiduelle. Cancer du sein L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d'œstrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.. Traitement œstro-progestatif combiné  L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative study (WHI) et une méta�analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS oestroprogestatif combiné, apparaissant au bout d'environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8). Traitement œstrogénique seul  L'étude WHI n'a pas trouvé d'augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS œstrogénique seul. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d'association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8). Les résultats d'une importante méta-analyse ont montré qu'après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu'il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu'un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus. Le THS, notamment le traitement œstro-progestatif combiné, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut nuire à la détection radiologique d'un cancer du sein. Cancer de l'ovaire Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études, incluant l'étude WHI, suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement plus inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8). Thrombo-embolies veineuses  Le THS est associé à une augmentation de 1,3 - 3 fois du risque de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), à savoir une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable au cours de la première année du THS que plus tard (voir rubrique 4.8).  Les patientes présentant des antécédents de TEV ou des états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV, et le THS peut encore augmenter ce risque. Dès lors, le THS est contre�indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3). Les facteurs de risque généralement reconnus pour les TEV incluent l'utilisation d'œstrogènes, l'âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/le post�partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et un cancer. Il n'y a pas de consensus quant au rôle potentiel des varices en cas de TEV.  Comme chez tous les patients venant d'être opérés, il faut envisager des mesures prophylactiques pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une chirurgie élective impose une immobilisation prolongée, l'arrêt temporaire du THS, 4 à 6 semaines avant l'opération, est recommandée. Ne pas reprendre le traitement tant que la patiente n'est pas complétement mobile.  Chez les femmes n'ayant pas d'antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent au premier degré qui présente un antécédent de thrombose dans le jeune âge, un dépistage peut être proposé après une information soigneuse concernant ses limitations (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par le dépistage). Si on identifie une anomalie thrombophilique associée à une thrombose chez des membres de la famille ou si l'anomalie est grave (par ex. déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C ou une association de ces anomalies), le TSH est contre-indiqué.  Chez les femmes recevant déjà un traitement anticoagulant chronique, il faut envisager soigneusement les risques et les bénéfices de l'utilisation d'un THS.  Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, le médicament sera arrêté. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin si elles remarquent des symptômes thromboemboliques potentiels (par ex. gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée). Maladies coronariennes (MC)  Les études contrôlées randomisées n'ont pas fourni de preuves d'une protection contre l'infarctus myocardique chez les femmes souffrant ou non de MC existantes, traitées par œstro-progestatifs combinés ou par THS œstrogénique seul. Traitement œstro-progestatif combiné Le risque relatif de MC lors de l'utilisation d'un THS œstro-progestatif combiné est légèrement accru. Etant donné que le risque absolu basal de MC dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de MC dus à l'utilisation d'œstro-progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmentera avec l'âge. Œstrogènes seuls Les données contrôlées randomisées n'ont pas trouvé de risque accru de MC chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement œstrogénique seul. Accidents vasculaires ischémiques  Les œstro-progestatifs combinés et un traitement œstrogénique seul sont associés à une augmentation allant jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire ischémiques. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ni le délai écoulé depuis la ménopause. Cependant, étant donné que le risque basal d'accident vasculaire ischémiques dépend fortement de l'âge, le risque global d'accident vasculaire ischémiques chez les femmes utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8). Autres affections  Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquide. Dès lors, les patientes présentant une dysfonction cardiaque ou rénale doivent être surveillées attentivement.  Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies étroitement durant une substitution œstrogénique ou un traitement hormonal de substitution, étant donné que de rares cas d'importantes augmentations des triglycérides plasmatiques, entraînant une pancréatite, ont été rapportés durant un traitement par œstrogènes dans cette situation.  Les estrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d'angioedème héréditaire et acquis.  Les œstrogènes augmentent les taux de thyroglobuline (TBG ou thyroid binding globulin), ce qui entraîne une augmentation de la quantité totale d'hormones thyroïdiennes circulantes, mesurée par l'iode lié aux protéines (PBI ou protein-bound iodine), les taux de T4 (sur colonne ou par dosage radio�immunologique) ou de T3 (par dosage radio-immunologique). La T3 resin uptake (fixation de la T3 sur une résine) diminue, ce qui reflète l'élévation de la TBG. Les taux de T4 et de T3 libres ne sont pas modifiés. D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, notamment la transcortine (CBG ou corticoid binding globulin), la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG ou sex-hormone- binding globulin), ce qui entraîne respectivement une élévation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels. Les concentrations d'hormones libres ou biologiquement actives sont inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).  L'utilisation d'un THS n'améliore pas la fonction cognitive. Certaines données indiquent un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné continu ou œstrogénique seul après l'âge de 65 ans. Elévation du taux d'ALAT Au cours des essais cliniques avec des patientes traitées pour des infections par le virus de l'hépatite C (VHC) par l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir avec et sans ribavirine, les élévations du taux d'ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d'ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des oestrogènes autres que l'éthinylestradiol, comme l'estradiol, et l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, la fréquence des élévations du taux d'ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n'utilisant aucun oestrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres oestrogènes, il convient d'être prudent en cas de co-administration avec les associations médicamenteuses suivantes : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine ; glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Voir rubrique 4.5

• Traitement hormonal de substitution (THS) pour soulager les symptômes de déficit en œstrogènes chez les femmes dont les dernières règles datent d'au moins 6 mois
• Prévention de l'ostéoporose chez les femmes post-ménopausées présentant un risque élevé de fractures ultérieures et qui présentent une intolérance ou une contre-indication aux autres médicaments approuvés pour la prévention de l'ostéoporose

Ce que contient DERMESTRIL

La substance active est 17- estradiol, l'hormone œstrogénique. Les patchs adhésifs s'appliquent sur la peau, et les hormones diffusent de façon continue dans l'organisme, à travers la peau.

DERMESTRIL est disponible en trois dosages :

DERMESTRIL 25 : contient 2 mg d'estradiol (sous forme hémihydratée), le principe actif, et libère environ 25 microgrammes d'estradiol par jour (en 24 heures).

DERMESTRIL 50 : contient 4 mg d'estradiol (sous forme hémihydratée), le principe actif, et libère environ 50 microgrammes d'estradiol par jour (en 24 heures).

DERMESTRIL 100 : contient 8 mg d'estradiol (sous forme hémihydratée), le principe actif, et libère environ 100 microgrammes d'estradiol par jour (en 24 heures).

Les autres composants sont des substances adhésives (copolymères acryliques), une couche de support (téréphtalate de polyéthylène) et un feuillet protecteur (téréphtalate de polyéthylène siliconé) qui doit être enlevé avant l'utilisation.

Certains médicaments peuvent interférer avec l'effet de DERMESTRIL, ce qui pourrait occasionner des saignements irréguliers. Ceci s'applique aux médicaments suivants :

 Médicaments utilisés pour l'épilepsie (tels que phénobarbital, phénytoïne et carbamazépine)

 Médicaments utilisés pour la tuberculose (tels que rifampicine, rifabutine)

 Médicaments utilisés pour l'infection par le VIH (tels que névirapine, éfavirenz, ritonavir et nelfinavir)

 Médicaments à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Le THS peut modifier le mode d'actions de certains autres médicaments ;

 Un médicament contre l'épilepsie (lamotrigine), car il pourrait augmenter la fréquence des crises.

 Médicaments contre l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) (tels que l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, et un traitement par glécaprévir/pibrentasvir), peuvent entraîner une augmentation de certains paramètres du fonctionnement du foie (augmentation du taux d'ALT, une enzyme du foie) chez les femmes utilisant des contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol. DERMESTRIL contient de l'estradiol à la place de l'éthinylestradiol. On ne sait pas si une augmentation du taux d'ALT peut se produire lors de l'utilisation de DERMESTRIL avec cette association contre le VHC.

1. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les affections suivantes sont rapportées plus fréquemment chez les femmes utilisant un THS chez celles qui n'en utilisent pas :

 cancer du sein  prolifération excessive ou cancer de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie endométriale ou cancer de l'endomètre)  cancer ovarien  caillots de sang dans les veines des jambes ou dans les poumons (thrombo-embolie veineuse)  affection cardiaque  accident vasculaire cérébral  perte de mémoire probable si le THS est débuté après 65 ans

Pour de plus amples informations au sujet de ces effets indésirables, consultez la rubrique 2.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec un THS :

Effets indésirables fréquents (touchent plus de 1 et moins de 10 patientes sur 100) :

• maux de tête
• nausées
• douleurs abdominales
• saignements vaginaux/utérins, y compris spotting
• variation du poids
• éruption cutanée (peau rouge et enflammée)
• prurit (démangeaisons).

Effets indésirables peu fréquents (touchent plus de 1 et moins de 10 patientes sur 1 000) :

• vertiges
• réactions d'hypersensibilité
• humeur dépressive
• troubles de la vision (vision perturbée)
• palpitations (fréquence cardiaque irrégulière)
• dyspepsie (digestion difficile ou perturbée)
• érythème noueux (nodules cutanés rouges douloureux)
• urticaire
• douleur des seins, tension dans les seins
• œdème (volume de liquide anormalement important dans le système circulatoire ou les tissus).

Effets indésirables rares (touchent plus de 1 et moins de 10 patientes sur 10 000) :

• modifications de la libido
• irritation des yeux en cas de port de lentilles de contact
• anxiété
• migraines
• ballonnements (sensation de gonflement ou de lourdeur abdominale après le repas)
• vomissements
• hirsutisme (croissance excessive des poils au niveau du corps ou du visage)
• acné (boutons sur le visage, le thorax et le dos)
• crampes musculaires
• dysménorrhée (crampes douloureuses pendant les règles)
• pertes vaginales
• syndrome de type prémenstruel (symptômes physiques qui se produisent entre l'ovulation et les règles, par exemple tension au niveau des seins, douleurs dorsales, crampes abdominales, maux de tête et changement d'appétit, ainsi que des symptômes psychologiques d'anxiété, de dépression et d'agitation)
• gonflement des seins
• fatigue (physique et/ou mentale).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d'autres TSH :

• affection de la vésicule biliaire
• affections cutanées diverses :

o coloration de la peau, en particulier au niveau du visage ou du cou, connue sous le nom de " masque de grossesse " (chloasma)

o éruption avec taches rouges en cocarde ou ulcères (érythème polymorphe)

o purpura vasculaire (inflammation d'un vaisseau sanguin, entraînant l'apparition de taches violacées ou de plaques sur la peau)

4.3 Contre-indications  Cancer du sein avéré, passé ou suspecté ;  Tumeurs malignes œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (par ex. cancer de l'endomètre) ;  Saignements vaginaux non diagnostiqués ;  Hyperplasie de l'endomètre non traitée ;  Antécédents ou présence de thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;  Affections thrombophiliques connues (par ex. déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ;  Maladie thrombo-embolique artérielle active ou récente (par ex. angor, infarctus du myocarde) ;  Affection hépatique aiguë, ou antécédent d'affection hépatique, tant que les tests de la fonction hépatique ne se sont pas normalisés ;  Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;  Porphyrie.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossese DERMESTRIL n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient chez une femme traitée par DERMESTRIL, le traitement doit être arrêté immédiatement. Les résultats de la plupart des études épidémiologiques effectuées à ce jour, se rapportant à une exposition fœtale involontaire aux œstrogènes, n'indiquent pas d'effets tératogènes ou fœtotoxiques. Allaitement DERMESTRIL n'est pas indiqué pendant l'allaitement.

Symptômes de carence œstrogénique

• Le traitement est habituellement commencer par Dermestril 25.
• Si après 1 à 2 mois de traitement, les symptômes de déficit œstrogénique n'ont pas diminué, un dosage plus élevé peut être utilisé

Prévention de l'ostéoporose

• Le traitement sera initié avec Dermestril 50.
• Les adaptations peuvent être faites en utilisant Dermestril 100.
• Chez les femmes présentant un utérus intact, un progestatif prévu pour compléter le traitement par œstrogènes doit être administré en supplément pendant 12 à 14 jours par mois/cycle de 28 jours

• Administration cyclique

• Dermestril est administré de manière cyclique, généralement 21 jours de traitement suivis d'un intervalle de 7 jours sans traitement.

• Le progestatif est généralement administré durant 12 à 14 jours du cycle.
• Administration séquentielle continue:
• Dermestril est administré en continu.
• En général, le progestatif est ajouté pendant 12 à 14 jours (ou plus) du cycle de 28 jours, de façon séquentielle

Mode d'administration

• Appliquer le dispositif sur la peau au niveau des hanches, de la partie supérieure des fesses, de la région lombaire ou abdominale. Appuyer fermement sur toute la surface et sur les bords
• La peau du point d'application doit être propre, sèche, non grasse et ne présenter aucune rougeur ni irritation.
• Éviter les zones corporelles présentant des plis ou soumises à des frottements ou mouvements pouvant faire tomber le dispositif transdermique
• Le dispositif ne doit pas être appliqué sur ou autour de la poitrine
• Chaque dispositif usagé est retiré tous les 3-4 jours et remplacé par un nouveau
• Ne pas appliquer les dispositifs deux fois de suite au même endroit
• Si toutefois il se décolle, il doit être remplacé par un dispositif neuf
• Si le dispositif est correctement appliqué, la patiente peut prendre des bains ou des douches