Actos 30mg Comp 98 X 30mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Rétention hydrique et insuffisance cardiaque La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution vers une insuffisance cardiaque. Chez des patients présentant au moins un facteur de risque de développer une insuffisance cardiaque, (par ex. antécédent d'infarctus du myocarde, maladie coronaire symptomatique ou chez les sujets âgés) les médecins doivent initier la pioglitazone à la plus faible dose disponible et l'augmenter graduellement. Il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'œdème, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés, après commercialisation, lorsque l'insuline était associée à la pioglitazone, chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. Quand la pioglitazone est utilisée en association avec l'insuline, l'apparition de signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, d'une prise de poids et d'œdèmes doit être surveillée. L'insuline et la pioglitazone étant toutes deux associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'œdème. Des cas d'œdème périphérique et d'insuffisance cardiaque ont également été observés, après commercialisation, chez des patients utilisant de façon concomitante la pioglitazone et des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs COX-2 sélectifs. La pioglitazone doit être arrêtée en cas de dégradation de l'état cardiaque. Une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la pioglitazone a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 de moins de 75 ans, avec une atteinte macro vasculaire majeure préexistante. La pioglitazone ou un placebo ont été ajoutés aux traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu'à 3,5 ans. Cette étude a montré une augmentation des cas d'insuffisance cardiaque rapportés, cependant sans augmentation de la mortalité. Sujet âgé L'association avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque sévère. Au vu des risques liés à l'âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec attention à la fois avant et pendant le traitement chez les sujets âgés. Cancer de la vessie Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12 506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10 212 patients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1.11 - 6.31, p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à un an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il y a eu 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin. Des études épidémiologiques ont également suggéré un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, même si les études n'ont pas toutes identifié une augmentation statistiquement significative du risque. Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant d'initier le traitement avec la pioglitazone (ces risques comprennent l'âge, les antécédents de tabagisme, l'exposition à certains agents professionnels ou de chimiothérapie, par exemple cyclophosphamide ou une radiothérapie antérieure dans la région pelvienne). Toute hématurie macroscopique doit être explorée avant de débuter le traitement avec la pioglitazone. Les patients doivent être avisés de consulter rapidement leur médecin si une hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que la dysurie ou une miction impérieuse surviennent pendant le traitement. Surveillance de la fonction hépatique De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation (voir paragraphe 4.8). Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est donc recommandée. Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par la pioglitazone. Un traitement par la pioglitazone ne doit pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 x la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une pathologie hépatique. Après l'instauration du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques périodiquement sur la base de l'évaluation clinique. Si le taux d'ALAT est augmenté sous traitement (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant une atteinte hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous pioglitazone reposera sur l'interprétation clinique. En cas d'ictère, le médicament doit être arrêté. Prise de poids Les essais cliniques avec la pioglitazone ont mis en évidence une prise de poids dose-dépendante. Cette prise de poids serait liée à l'accumulation de graisses associée dans certains cas à une rétention hydrique. Dans certains cas, l'augmentation de poids peut être un symptôme d'insuffisance cardiaque. De ce fait, le poids doit être surveillé attentivement. Le traitement du diabète reposant également sur le régime alimentaire, les patients devront suivre attentivement leur prescription diététique. Hématologie Une diminution de 4,0% du taux d'hémoglobine moyen et de 4,1% de l'hématocrite est associée au traitement par la pioglitazone. Elle peut être expliquée par une hémodilution. Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone, des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution de l'hémoglobine 3–4% et de l'hématocrite 3,6–4,1%) et dans une moindre mesure les sulfamides hypoglycémiants et l'insuline (diminution de l'hémoglobine 1–2% et de l'hématocrite 1–3,2%). Hypoglycémie En raison de l'augmentation de la sensibilité à l'insuline, les patients recevant la pioglitazone dans le cadre d'une bithérapie ou d'une trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant, ou d'une bithérapie avec l'insuline, peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante et une réduction de la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline pourrait alors s'avérer nécessaire. Troubles oculaires Des cas de survenue ou d'aggravation d'œdèmes maculaires, avec diminution de l'acuité visuelle, ont été rapportés avec les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, après leur commercialisation. Parmi ces patients, plusieurs ont rapporté des oedèmes périphériques concomitants. Une relation directe entre la pioglitazone et les oedèmes maculaires n'a pas été clairement établie, cependant les prescripteurs doivent être alertés de la possible survenue d'oedèmes maculaires chez les patients rapportant des troubles de l'acuité visuelle ; une consultation ophtalmologique doit être envisagée. Autres Une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les femmes a été observée lors d'une analyse des effets indésirables issus des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle, portant sur plus de 8 100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7 400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu'à 3,5 ans. Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes traitées par la pioglitazone contre 1,7% des femmes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%). L'incidence des fractures calculée pour 100 patient-années a été de 1,9 fractures chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fractures chez les femmes traitées par un comparateur. Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patient-années en plus. Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1%, 1.0 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%, 0,5 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus un comparateur (2,1%). Certaines études épidémiologiques ont suggéré une augmentation du risque de fracture similaire chez les hommes et les femmes. Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en charge au long cours des patients traités par la pioglitazone (voir rubrique 4.8). Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors un risque de grossesse. Les patientes doivent être informées de ce risque de grossesse. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.6). La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex. gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé. Une adaptation de la dose de pioglitazone au sein de l'intervalle posologique recommandé ou des modifications du traitement antidiabétique doivent être envisagée (voir rubrique 4.5). Actos contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Diabète de type 2

• chez le patient en particulier en surpoids, insuffisamment contrôlé par le régime ou l'exercice physique et chez qui la metformine est contre-indiquée ou non tolérée
• la metformine, chez les patients en particulier en surpoids, lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapie orale par metformine ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant
• un sulfamidé hypoglycémiant, uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée, lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapie orale par sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant
• chez les patients, en particulier en surpoids, chez lesquels les associations en bithérapie ci-dessus ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant

1. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
   Chaque comprimé contient 45 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate).
2. LISTE DES EXCIPIENTS
   Contient du lactose monohydraté. Veuillez consulter la notice pour plus d'information.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. L'administration concomitante de la pioglitazone et de sulfamides hypoglycémiants ne semble pas modifier la pharmacocinétique des sulfamides hypoglycémiants. Les études réalisées chez l'homme ne suggèrent aucune induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4. Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous-type du cytochrome P450. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, cyclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la HMG CoA-réductase) ne sont pas attendues. Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une augmentation d'un facteur 3 de l'aire sous courbe (ASC) de la pioglitazone a été observée. Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de gemfibrozil. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4). A l'inverse, au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de 54% de l'ASC de la pioglitazone a été observée. Une augmentation de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de rifampicine. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les patients ont présenté notamment les effets indésirables graves suivants :

Une insuffisance cardiaque a été observée fréquemment (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) chez les patients prenant Actos en association avec l'insuline. Les symptômes sont un essoufflement inhabituel ou une augmentation rapide de poids ou un gonflement localisé (œdème). Si vous présentez l'un de ces symptômes, en particulier si vous avez plus de 65 ans, demandez immédiatement un avis médical.

Un cancer de la vessie a été peu fréquemment observé (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) chez les patients prenant Actos. Les signes et les symptômes comprennent du sang dans vos urines, une douleur en urinant ou un besoin urgent d'uriner. Si vous rencontrez un de ces symptômes, consultez votre médecin dès que possible.

Un gonflement localisé (œdème) a également été observé très fréquemment (peut affecter plus d'1 personne sur 10) chez les patients prenant Actos en association avec l'insuline. Si vous présentez cet effet indésirable, consultez votre médecin immédiatement.

Des fractures osseuses ont été fréquemment rapportées (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) chez les femmes prenant Actos, et ont également été rapportées chez des hommes prenant Actos (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Si vous présentez cet effet indésirable, consultez votre médecin immédiatement.

Une vision trouble due à un gonflement (accumulation de fluide) à l'arrière de l'œil a également été rapportée chez les patients prenant Actos (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Si vous présentez ce symptôme pour la première fois, consultez votre médecin immédiatement. D'autre part, si vous avez déjà une vision trouble et que le symptôme s'aggrave, consultez votre médecin immédiatement.

Des réactions allergiques ont été rapportées mais leur fréquence n'est pas connue (elle ne peut être estimée sur la base des données disponibles) chez les patients prenant Actos. Si vous présentez une réaction allergique grave, incluant l'urticaire et un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge pouvant entraîner une difficulté à respirer ou à avaler, arrêtez la prise de ce médicament et consultez votre médecin le plus tôt possible.

Les autres effets indésirables observés chez certains patients prenant Actos sont :

fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- infection respiratoire
- vision anormale
- prise de poids
- engourdissements

peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- inflammation des sinus (sinusite)
- difficulté à dormir (insomnie)

fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- augmentation des enzymes du foie
- réactions allergiques

Les autres effets indésirables observés chez certains patients prenant Actos en association avec d'autres médicaments antidiabétiques sont :

très fréquents (peut affecter plus d'1 personne sur 10)
- diminution du taux de sucre sanguin (hypoglycémie)

fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- maux de tête
- vertiges
- douleurs articulaires
- impuissance
- mal de dos
- essoufflement
- faible diminution du nombre des globules rouges du sang
- flatulences

peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- sucre dans les urines, protéines dans les urines
- augmentation des enzymes
- sensation d'étourdissement (vertiges)
- sueur
- fatigue
- augmentation de l'appétit

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

4.3 Contre-indications La pioglitazone est contre-indiquée chez les patients ayant : - une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 - une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (NYHA stades I à IV), - une insuffisance hépatique, - une acidocétose diabétique. - cancer de la vessie ou antécédents de cancer de la vessie - hématurie macroscopique non explorée

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Chez l'homme, il n'existe pas de données adéquates permettant d'évaluer la sécurité de la pioglitazone pendant la grossesse. Chez l'animal, les études de toxicité ont montré une diminution de la croissance fœtale chez des fœtus exposés. Cette toxicité est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie chez la mère et à l'insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, réduisant ainsi l'utilisation des substrats métaboliques lors de la croissance fœtale. Le risque potentiel d'un tel phénomène n'est pas connu chez la femme. La pioglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Allaitement Chez l'animal (rate), la pioglitazone a été détectée dans le lait. En l'absence de données concernant le passage de la pioglitazone dans le lait maternel, la pioglitazone ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite. Fertilité Dans les études de fécondité faites chez l'animal, il n'a pas été mis en évidence d'effets sur la reproduction, la fécondation ou l'indice de fécondité.

Adultes

• Dose initiale: 15 ou 30 mg par jour
• Dose maximale: 45 mg par jour
• En association à l'insuline, la dose d'insuline peut être maintenue lors de l'initiation du traitement par pioglitazone. En cas d'hypoglycémie, la dose d'insuline devra être diminuée

Mode d'administration

• En une seule prise par jour, avec ou sans nourriture
• Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau