Rivaroxaban Ab Filmomh Tabl 28x20mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele behandelperiode aanbevolen. Risico op bloedingen Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die rivaroxaban gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om bij een verhoogd risico op bloedingen dit met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Rivaroxaban AB dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen optreden (zie rubriek 4.9).

In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een behandeling met VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht. Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8). Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar de bloedingslocatie. Hoewel voor de behandeling met rivaroxaban geen routinematige controle nodig is van de blootstelling, kan het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti�factor Xa-bepaling in uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Pediatrische patiënten Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van kinderen met cerebraal veneuze en sinustrombose die een CZS-infectie hebben (zie rubriek 5.1). Het risico op een bloeding dient zowel vóór als tijdens de behandeling met rivaroxaban zorgvuldig geëvalueerd te worden. Nierinsufficiëntie Bij volwassen patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de plasmaconcentraties van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Rivaroxaban AB door patiënten met creatinineklaring 15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen moet Rivaroxaban AB met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5). Rivaroxaban wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m2 ), omdat er geen klinische gegevens beschikbaar zijn. Interactie met andere geneesmiddelen Het gebruik van Rivaroxaban AB wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-glycoproteïne (P-gp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen die gelijktijdig een systemische behandeling met sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-gp krijgen (zie rubriek 4.5).

Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur (ASZ) en trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) en serotonine-nirepinefrine-heropnameremmers (SNRI's). Bij patiënten met een hoog risico op een ulceratieve gastro- intestinale aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Andere risicofactoren voor bloedingen Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals bij:  Aangeboren en verworven bloedingsstoornissen  Ernstige hypertensie die niet onder controle is  Andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro�oesofageale refluxziekte)  Vasculaire retinopathie  Bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding. Patiënten met kanker Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose. Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban. Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Patiënten met een klepprothese Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van rivaroxaban zijn niet onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat rivaroxaban adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie. Behandeling met rivaroxaban wordt voor deze patiënten niet aanbevolen. Patiënten met het antifosfolipidensyndroom Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's), waaronder rivaroxaban, worden niet aanbevolen voor patiënten met een voorgeschiedenis van trombose bij wie antifosfolipidensyndroom is vastgesteld. In het bijzonder voor patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine antilichamen en anti-beta 2-glycoproteïne I antilichamen), zou behandeling met DOAC's geassocieerd kunnen worden met een verhoogd percentage terugkerende trombotische voorvallen in vergelijking met behandeling met vitamine K antagonisten. Patiënten met niet-valvulaire atriale fibrillatie die een PCI ondergaan met plaatsing van de stent Klinische gegevens zijn beschikbaar van een interventionele studie met als primaire doelstelling de veiligheid te beoordelen bij patiënten met niet-valvulaire atriale fibrillatie die een PCI ondergaan met plaatsing van de stent. Gegevens over de werkzaamheid bij deze populatie zijn beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1). Er zijn geen gegevens beschikbaar voor dergelijke patiënten met een voorgeschiedenis van een beroerte / voorbijgaande ischemische aanval (TIA). Hemodynamisch instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie nodig hebben Rivaroxaban AB wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met pulmonale embolie die hemodynamisch instabiel zijn of die mogelijk trombolyse of pulmonale embolectomie moeten ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van rivaroxaban niet zijn vastgesteld in deze klinische situaties. Spinale/epidurale anesthesie of punctie Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt uitgevoerd, hebben patiënten die worden behandeld met anticoagulantia voor de preventie van trombo-embolische complicaties kans op het krijgen van een epiduraal of spinaal hematoom, dat kan leiden tot langdurige of blijvende verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase

beïnvloeden. Het risico kan ook verhoogd zijn door traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties. Patiënten moeten vaak worden gecontroleerd op klachten en symptomen van een neurologische beschadiging (bijv. verdoofd gevoel of zwakte van de benen, dysfunctie van darmen of blaas). Als een mogelijke neurologische beschadiging wordt vastgesteld, zijn snelle diagnose en behandeling noodzakelijk. Voorafgaand aan een neuraxiale interventie zou de arts bij patiënten die anticoagulantia gebruiken, of die anticoagulantia moeten krijgen als profylaxe tegen trombose, de potentiële voordelen moeten afwegen tegen het risico. Er is geen klinische ervaring met het gebruik van 15 mg/20 mg rivaroxaban in deze situaties. Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale (spinale/epidurale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het farmacokinetische profiel van rivaroxaban. Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een lumbale punctie kan het beste worden uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag wordt ingeschat. Het exacte moment waarop het anticoagulerende effect voldoende laag is bij iedere patiënt is echter niet bekend en moet worden afgewogen tegen de urgentie van een diagnostische procedure. Gebaseerd op de algemene PK-karakteristieken moet minimaal 2x de halfwaardetijd verstrijken voor het verwijderen van een epidurale katheter, d.w.z. minstens 18 uur bij jonge volwassen patiënten en 26 uur bij oudere patiënten na de laatste toediening van rivaroxaban (zie rubriek 5.2). Na verwijdering van de katheter moet er ten minste 6 uur verstrijken voordat de volgende dosis rivaroxaban wordt toegediend. In het geval van traumatische punctie, moet de toediening van rivaroxaban worden uitgesteld met 24 uur. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het moment van plaatsing of verwijdering van een neuraxiale katheter bij kinderen tijdens behandeling met rivaroxaban. In zulke gevallen moet behandeling met rivaroxaban worden gestaakt en moet een kortwerkend parenteraal antistollingsmiddel worden overwogen. Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventies Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient rivaroxaban 15 mg/20 mg minimaal 24 uur vóór de interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts. Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen tegen de urgentie van de interventie. Rivaroxaban dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelende arts heeft vastgesteld dat adequate hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2). Oudere patiënten Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.2). Huidreacties Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en het DRESS syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.

4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd ≥ 75 jaar, diabetes mellitus, eerdere CVA of TIA (transient ischaemic attack). Behandeling van diep-veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en preventie van recidief DVT en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE-patiënten). Pediatrische patiënten Behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) en preventie van recidief VTE bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar en met een gewicht van 30 kg tot 50 kg/meer dan 50 kg, na een initiële parenterale antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De mate van interacties bij pediatrische patiënten is niet bekend. Voor pediatrische patiënten moet rekening worden gehouden met de hieronder vermelde gegevens over interacties die verkregen zijn bij volwassenen en de waarschuwingen in rubriek 4.4. CYP3A4- en P-gp-remmers Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC�waarde voor rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax�waarde voor rivaroxaban, met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Het gebruik van rivaroxaban wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met azol-antimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-gp (zie rubriek 4.4). Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of P-gp, sterk remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine (500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige P-gp-remmer, leidde bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC�waarde van rivaroxaban en een 1,4-voudige verhoging van de Cmax-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten (voor patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4). Erythromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en P-gp, leidde tot een 1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de Cmax voor rivaroxaban. De interactie met erythromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erythromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de Cmax met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde erythromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van de Cmax met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van erythromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4). Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3- voudige stijging van de gemiddelde Cmax. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4). Gezien de gelimiteerde klinische data die beschikbaar zijn van dronedarone, moet gelijktijdige toediening met rivaroxaban worden vermeden. Anticoagulantia Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkele dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkele dosis 10 mg) werd een additief effect op antistollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra

effect op stollingstesten (PT, aPTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban. Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van patiënten met andere anticoagulantia (zie rubrieken 4.3 en 4.4). NSAID's/trombocytenaggregatieremmers Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer uitgesproken farmacodynamische respons vertonen. Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur. Clopidogrel (300 mg initiële dosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van P-selectine of GPIIb/IIIa-receptor. Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4). SSRI's/SNRI's Evenals bij andere anticoagulantia het geval is, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een bloeding bij gelijktijdig gebruik met SSRI's of SNRI's vanwege het gemelde effect van SSRI's en SNRI's op trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban werden in alle behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante bloeding waargenomen. Warfarine Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban (20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR (Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen), terwijl de effecten op aPTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentieel additief waren. Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met inbegrip van PT, aPTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban weer. Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van warfarine te testen, kan de INR worden gemeten bij de Ctrough-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban. Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban. CYP3A4-inductoren Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum)) kan ook leiden tot lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van klachten en symptomen van trombose. Andere gelijktijdige behandelingen Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine (substraat van P-gp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en P-gp) of omeprazol (protonpompremmer). Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4. Laboratoriumparameters Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, aPTT, Heptest) beïnvloed door de werking van rivaroxaban (zie rubriek 5.1).

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1). In totaal werden 69.608 volwassen patiënten in negentien fase III-onderzoeken en 488 pediatrische patiënten in twee fase II-onderzoeken en twee fase III-onderzoeken blootgesteld aan rivaroxaban. Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosering en maximale behandelingsduur in fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen Indicatie Aantal patiënten* Totale dagelijkse Maximale behandelingsduur

dosering Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergingen 6.097 10 mg 39 dagen Preventie van veneuze trombo-embolie bij medisch zieke patiënten 3.997 10 mg 39 dagen Behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven 6.790 Dag 1 - 21: 30 mg Dag 22 en daarna: 20 mg Na tenminste 6 maanden: 10 mg of 20 mg 21 maanden Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij voldragen neonaten en kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang van een standaard antistollingsbehandeling 329 Dosis aangepast aan het lichaamsgewicht om een blootstelling te bereiken die vergelijkbaar is met de blootstelling waargenomen bij volwassenen die voor DVT werden behandeld met 20 mg rivaroxaban eenmaal daags 12 maanden Preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren 7.750 20 mg 41 maanden Preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS 10.225 Respectievelijk 5 mg of 10 mg, samen met óf ASA óf ASA plus clopidogrel of ticlopidine 31 maanden Preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten met CHZ/PAV 18.244 5 mg samen met ASA, of 10 mg alleen 47 maanden 3.256** 5 mg samen met ASA 42 maanden * Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban **Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (zie rubriek 4.4 en 'Beschrijving van bepaalde bijwerkingen' hieronder) (tabel 2). De vaakst gemelde bloedingen waren epistaxis (4,5 %) en hemorragie van het maagdarmkanaal (3,8 %). Tabel 2: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen Indicatie Om het even welke bloeding Anemie Preventie van VTE bij volwassen patiënten die een

electieve heup- of knievervangende operatie ondergingen 6,8% van de patiënten 5,9% van de patiënten Preventie van VTE bij medisch zieke patiënten 12,6% van de patiënten 2,1% van de patiënten Behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven 23 % van de patiënten 1,6% van de patiënten Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij voldragen neonaten en kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang van een standaard antistollingsbehandeling 39,5% van de patiënten 4,6% van de patiënten Preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren 28 per 100 patiëntjaren 2,5 per 100 patiëntjaren Preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS 22 per 100 patiëntjaren 1,4 per 100 patiëntjaren Preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten met CHZ/PAV 6,7 per 100 patiëntjaren 0,15 per 100 patiëntjaren** 8,38 per 100 patiëntjaren# 0,74 per 100 patiëntjaren***# * Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen verzameld, gerapporteerd en beoordeeld. ** In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt. *** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.

Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.

Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm De frequenties van de bijwerkingen die gemeld zijn bij rivaroxaban bij volwassen en pediatrische patiënten staan per systeem-/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 3 hieronder. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak: > 1/10 Vaak: ≥ 1/100, < 1/10 Soms: ≥ 1/1.000, < 1/100 Zelden: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Zeer zelden: < 1/10.000 Niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Tabel 3: Alle bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassen patiënten in klinische fase III-studies of tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en twee fase III-studies Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie (incl. betreffende laboratoriumwaa rden) Trombocytose (incl. verhoogde plaatjestelling)A, trombocytopenie

Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie, allergische dermatitis, angio�oedeem en allergisch oedeem Anafylactische reacties, inclusief anafylactische shock Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid, hoofdpijn Cerebrale en intracraniale hemorragie, syncope Oogaandoeningen Hemorragie van het oog (incl. conjunctivale hemorragie) Hartaandoeningen Tachycardie Bloedvataandoeningen Hypotensie, hematoom Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Epistaxis, bloed ophoesten Eosinofiele pneumonie Maagdarmstelselaandoeningen Tandvleesbloedi ng, hemorragie van het maagdarmkanaal (incl. rectale hemorragie), abdominale en gastro-intestinale pijn, dyspepsie, misselijkheid, obstipatieA, diarree, brakenA Droge mond Lever- en galaandoeningen Verhoogde transaminases Leverfunctiestoorn issen, verhoogd bilirubine, verhoogd alkalische fosfatase in het bloedA, verhoogd GGTA Geelzucht, verhoogd geconjugeerd bilirubine (al dan niet gepaard gaande met verhoogde ALAT�waarden), choletase, hepatitis (incl. hepatocellulai re schade) Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus (incl. zeldzame gevallen van gegeneraliseerde pruritus), huiduitslag, ecchymose, cutane en subcutane hemorragie Stevens- Johnsons syndroom/ toxische epidermale necrolyse, DRESS�syndroom Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Pijn in de extremiteitenA Hemartrose Spierhemorra gie Compartiment�syndroom secundair aan een bloeding Nier- en urinewegaandoeningen Urogenitale hemorragie (incl. hematurie en menorragieB), verminderde nierfunctie (incl. verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedureum) Nierfalen/acuut nierfalen secundair aan een bloeding welke kan leiden tot hypoperfusie, nefropathie gerelateerd aan antistollingsmiddel Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen KoortsA, perifeer oedeem, verminderde algehele kracht en energie (incl. vermoeidheid en asthenie) Zich onwel voelen (incl. malaise) Gelokaliseerd oedeemA Onderzoeken Verhoogd LDHA, verhoogde lipaseA, verhoogde amylaseA Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Postprocedurele hemorragie (incl. postoperatieve anemie en wondhemorragie ), contusie, wondsecretieA Vasculair pseudoaneury smaC A: waargenomen bij preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan B: waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen < 55 jaar C: waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS (na een percutane coronaire interventie) * In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van rivaroxaban geassocieerd zijn met een verhoogd risico op occulte of zichtbare bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot post-hemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 Behandeling van een bloeding). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht. Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de hemostase beïnvloedt (zie in rubriek 4.4 'Risico op bloedingen'). Menstruele bloedingen kunnen intensiever worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen van cardiale ischaemie zoals pijn op de borst en angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen. Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding zoals compartimentsyndroom en nierfalen als gevolg van hypoperfusie of nefropathie gerelateerd aan antistollingsmiddel, zijn gemeld voor rivaroxaban. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden overwogen. Pediatrische patiënten Behandeling van VTE en vermijden van herhaling van VTE De veiligheidsbeoordeling bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens van twee open-label fase II-studies en één open-label fase III-studie met actieve comparator bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot een leeftijd jonger dan 18 jaar. Doorgaans waren de veiligheidsbevindingen voor de diverse pediatrische leeftijdsgroepen vergelijkbaar tussen rivaroxaban en de comparator. Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel bij de 412 kinderen en adolescenten die met rivaroxaban werden behandeld, vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij de volwassen populatie en was het consistent voor alle leeftijdssubgroepen, hoewel de beoordeling beperkt is vanwege het kleine aantal patiënten. Bij pediatrische patiënten werden hoofdpijn (zeer vaak; 16,7%), koorts (zeer vaak; 11,7%), epistaxis (zeer vaak; 11,2%), braken (zeer vaak; 10,7%), tachycardie (vaak; 1,5%), verhoogd bilirubine (vaak; 1,5%) en verhoogd geconjugeerd bilirubine (soms; 0,7%) frequenter gemeld dan bij volwassenen. In overeenstemming met de volwassen populatie werd menorragie na menarche waargenomen bij 6,6% (vaak) van de vrouwelijke adolescenten. Trombocytopenie, zoals waargenomen in de postmarketingervaring bij volwassenen kwam vaak voor (4,6 %) in pediatrische klinische studies met kinderen. De bijwerkingen bij pediatrische patiënten waren voornamelijk licht tot matig ernstig. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten www.fagg.be Afdeling Vigilantie: Website: www.eenbijwerkingmelden.be E-mail: adr@fagg-afmps.be

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Actieve klinisch significante bloeding. Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maagdarmkanaal, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen. Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH), laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie rubriek 4.5). Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2). Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap De veiligheid en werkzaamheid van Rivaroxaban AB zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren heeft reproductietoxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Rivaroxaban AB gecontra-indiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3). Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met rivaroxaban. Borstvoeding De veiligheid en werkzaamheid van Rivaroxaban AB zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Rivaroxaban AB gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er zal moeten worden besloten om hetzij de borstvoeding te staken dan wel de behandeling te staken of af te zien van de behandeling. Vruchtbaarheid Er zijn geen specifieke studies met rivaroxaban gedaan om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen te onderzoeken. Bij een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen effecten gezien (zie rubriek 5.3).

4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassenen

De aanbevolen dosering bedraagt eenmaal daags 20 mg. Dit is ook de aanbevolen maximale dosis. Behandeling met Rivaroxaban AB dient gedurende lange tijd te worden voortgezet, op voorwaarde dat het voordeel van preventie van CVA en systemische embolie opweegt tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4). Als een dosis niet is ingenomen, moet de patiënt Rivaroxaban AB onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen. De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen. Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE bij volwassenen De aanbevolen dosering voor de initiële behandeling van acute DVT of PE bedraagt tweemaal daags 15 mg gedurende de eerste drie weken, gevolgd door eenmaal daags 20 mg gedurende de voortgezette behandeling en de preventie van recidief DVT en PE. Een korte behandelingsduur (minimaal 3 maanden) dient te worden overwogen bij patiënten met DVT of PE veroorzaakt door belangrijke tijdelijke risicofactoren (bijv. recente grote operatie of trauma). Een langere behandelingsduur moet worden overwogen bij patiënten met uitgelokte DVT of PE die geen verband houden met belangrijke tijdelijke risicofactoren, niet-uitgelokte DVT of PE of een voorgeschiedenis van recidiverende DVT of PE. Wanneer uitgebreide preventie van recidiverende DVT en PE is geïndiceerd (na voltooiing van ten minste 6 maanden therapie voor DVT of PE), is de aanbevolen dosis 10 mg eenmaal daags. Bij patiënten bij wie het risico van terugkerende DVT of PE hoog wordt geacht, zoals die met gecompliceerde comorbiditeiten, of die herhaaldelijke DVT of PE hebben ontwikkeld na langdurige preventie met Rivaroxaban AB 10 mg eenmaal daags, moet een dosis Rivaroxaban AB 20 mg eenmaal daags worden overwogen. De duur van de behandeling en de dosis moeten individueel worden bepaald na zorgvuldige beoordeling van de behandeling ten opzichte van het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4). Tijdsperiode Doseringsschema Totale dagelijkse dosering Behandeling en preventie van recidiverende DVT en PE Dag 1-21 15 mg tweemaal daags 30 mg Dag 22 en daarna 20 mg eenmaal daags 20 mg Preventie van terugkerende DVT en PE Na voltooiing van ten minste 6 maanden therapie voor DVT of PE 10 mg eenmaal daags of 20 mg eenmaal daags 10 mg of 20 mg Ter ondersteuning van de dosisoverschakeling van 15 mg naar 20 mg na dag 21 is een starterspakket van Rivaroxaban AB beschikbaar voor de eerste 4 weken van de behandeling van DVT/PE. Indien tijdens de behandelfase met tweemaal daags 15 mg (dag 1-21) een dosis wordt vergeten, dient de patiënt Rivaroxaban AB onmiddellijk alsnog in te nemen om te zorgen dat 30 mg rivaroxaban per dag wordt ingenomen. In dit geval mogen twee tabletten van 15 mg tegelijk worden ingenomen. De patiënt dient de volgende dag door te gaan met innemen volgens het normale schema van tweemaal daags 15 mg, zoals aanbevolen. Als een dosis wordt vergeten tijdens de eenmaal daagse behandelingsfase, moet de patiënt Rivaroxaban AB onmiddellijk innemen en de volgende dag doorgaan met de eenmaal daagse inname zoals aanbevolen. De dosis mag niet op dezelfde dag worden verdubbeld om een gemiste dosis in te halen.

Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij kinderen en adolescenten Behandeling met rivaroxaban bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar dient te worden gestart na een initiële parenterale antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen (zie rubriek 5.1). De dosis voor kinderen en adolescenten wordt berekend op basis van het lichaamsgewicht. - Lichaamsgewicht van 30 tot 50 kg: een eenmaal daagse dosis van 15 mg rivaroxaban wordt aanbevolen. Dit is de dagelijkse maximumdosis. - Lichaamsgewicht van 50 kg of meer: een eenmaal daagse dosis van 20 mg rivaroxaban wordt aanbevolen. Dit is de dagelijkse maximumdosis. - Voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 30 kg moet de Samenvatting van de productkenmerken van rivaroxaban-granulaat voor orale suspensie worden geraadpleegd. Het gewicht van een kind dient te worden gecontroleerd en de dosis regelmatig geëvalueerd, opdat een therapeutische dosis gehandhaafd blijft. Aanpassing van de dosis dient alleen plaats te vinden bij gewichtsveranderingen. Bij kinderen en adolescenten moet een behandeling worden voortgezet gedurende ten minste 3 maanden. Indien klinisch noodzakelijk kan de behandeling tot 12 maanden worden verlengd. Er zijn geen gegevens beschikbaar van kinderen om na een behandeling van 6 maanden een dosisverlaging te ondersteunen. De voordelen en risico's van een voortgezette therapie na 3 maanden moeten op individuele basis worden beoordeeld, waarbij rekening moet worden gehouden met het risico op recidieftrombose tegenover het potentiële bloedingsrisico. Als een dosis niet is ingenomen, moet de overgeslagen dosis zo snel mogelijk worden ingenomen nadat dit werd opgemerkt, maar dan uitsluitend op dezelfde dag. Als dit niet mogelijk is, moet de patiënt de dosis overslaan en doorgaan met de volgende dosis, zoals voorgeschreven. De patiënt mag geen twee doses innemen om een vergeten dosis in te halen.