Clopidogrel Viatris 75mg Filmomh Tabl 30

• Volwassen patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35
  dagen), na een doorgemaakt ischemische cerebrovasculaire episode (van 7 dagen tot minder dan
  6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.
• Volwassen patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
  o acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
  zonder Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na
  een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).
  o acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch
  behandelde patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bloedingen en hematologische aandoeningen Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die duiden op een bloeding (zie rubriek 4.8). Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogde bloedingsneiging als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa-remmers of niet�steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) inclusief COX-2 remmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's), of sterke CYP2C19-inductoren of andere geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen, zoals pentoxifylline (zie rubriek 4.5). Vanwege het verhoogde risico op bloedingen wordt drievoudige antiplaatjestherapie (clopidogrel + ASA + dipyridamol) voor secundaire preventie van beroerte niet aanbevolen bij patiënten met een acute niet-cardio-embolische ischemische beroerte of TIA (zie rubriek 4.5 en rubriek 4.8). De patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie. De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5). Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken. De patiënt dient de arts en de tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven. Clopidogrel verlengt de stollingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels). De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (met locatie en duur) aan zijn/haar arts dient te melden. Het gebruik van een oplaaddosis van clopidogrel 600 mg wordt niet aangeraden voor patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging en ≥ 75 jaar oud vanwege een verhoogd risico op bloeding in deze populatie. Vanwege de beperkte klinische gegevens voor patiënten ≥ 75 jaar oud met STEMI PCI en een verhoogd risico op bloeding, mag het gebruik van de oplaaddosis clopidogrel 600 mg pas worden overwogen na een individuele beoordeling van het bloedingsrisico van de patiënt door de arts. Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP) Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel. TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen of renale dysfunctie of koorts. TTP is een potentieel fatale aandoening, welke een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese. Verworven hemofilie Verworven hemofilie is gerapporteerd na gebruik van clopidogrel. Bij gevallen van bevestigde geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder bloeding, dient verworven hemofilie te worden overwogen. Patiënten met een bevestigde diagnose van verworven hemofilie dienen te worden gecontroleerd en behandeld door specialisten. Clopidogrel dient te worden gestaakt. Recent ischemisch cerebrovasculair accident • Start van de behandeling - Bij patiënten met een acuut licht ischemisch CVA of een matig- tot hoogrisico-TIA moet een duale plaatjesremmende behandeling (clopidogrel en ASA) niet later dan 24 uur na aanvang van het voorval worden gestart. - Er zijn geen gegevens betreffende de risico-baten van kortdurende duale plaatjesremmende behandeling bij patiënten met een acuut licht ischemisch CVA of met een matig- tot hoogrisico-TIA met een voorgeschiedenis van (niet-traumatische) intracraniale bloeding. - Bij patiënten met een matig tot ernstig ischemisch CVA moet clopidogrel monotherapie pas worden gestart na de eerste 7 dagen van het voorval. • Patiënten met een matig tot ernstig ischemisch CVA (NIHSS > 4) Gezien het gebrek aan gegevens wordt het gebruik van een duale plaatjesremmende behandeling niet aanbevolen (zie rubriek 4.1). • Patiënten met een recent licht ischemisch CVA of een matig- tot hoogrisico-TIA voor wie een interventie geïndiceerd of gepland is Er zijn geen gegevens die het gebruik van een duale plaatjesremmende behandeling ondersteunen bij patiënten bij wie behandeling met carotis-endarteriëctomie of intravasculaire trombectomie geïndiceerd is, of bij patiënten bij wie trombolyse of antistollingstherapie is gepland. Duale plaatjesremmende behandeling wordt in deze situaties niet aanbevolen. Cytochroom P450 2C19 (CYP2C19) Bij patiënten met een verminderd CYP2C19-metabolisme vormt clopidogrel in de aanbevolen doseringen lagere hoeveelheden van de actieve metaboliet van clopidogrel en heeft het een kleiner effect op de plaatjesfunctie. Er bestaan tests om het CYP2C19-genotype van een patiënt te identificeren. Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaagde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel . De klinische relevantie van deze interactie is onzeker. Uit voorzorg dient het gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19 remmers, afgeraden te worden (zie rubriek 4.5 voor een lijst met CYP2C19-remmers, zie ook rubriek 5.2). Het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19-induceren, zou naar verwachting leiden tot verhoogde plasmaspiegels van de actieve metaboliet van clopidogrel en zou het bloedingsrisico kunnen versterken. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke CYP2C19- inductoren afgeraden te worden (zie rubriek 4.5). CYP2C8-substraten Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met clopidogrel en geneesmiddelen die dienen als substraat voor het CYP2C8-enzym (zie rubriek 4.5). Kruisreacties tussen producten met thiënopyridines Patiënten moeten gecontroleerd worden op een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor thiënopyridines (zoals clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) aangezien kruisreacties tussen thiënopyridines zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Thiënopyridines kunnen lichte tot ernstige allergische reacties veroorzaken zoals rash, angio-oedeem of hematologische kruisreacties zoals trombocytopenie en neutropenie. Patiënten die eerder een allergische en/of hematologische reactie op een thiënopyridine hadden ontwikkeld, hebben nu mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van dezelfde of een andere reactie op een ander thiënopyridine. Het is aanbevolen om patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor thiënopyridines te controleren op verschijnselen van overgevoeligheid. Nierinsufficiëntie De therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2). Leverinsufficiëntie De ervaring bij patiënten met matige leveraandoeningen, die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

4.1 Therapeutische indicaties Secundaire preventie van atherotrombotische complicaties Clopidogrel is geïndiceerd bij: • Volwassen patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemische cerebrovasculaire episode (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening. • Volwassen patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom: - acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA). - acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA bij patiënten die percutane coronaire interventie ondergaan (inclusief patiënten die een stentplaatsing ondergaan) of medisch behandelde patiënten die geschikt zijn voor trombolytische/fibrinolytische therapie. Bij patiënten met een transient ischaemic attack (TIA) met een matig tot hoog risico of een licht ischemisch cerebrovasculair accident (ischemisch CVA) Clopidogrel in combinatie met ASA is geïndiceerd bij: - Volwassen patiënten met een matig- tot hoogrisico-TIA (ABCD21 score ≥ 4) of licht ischemisch CVA (NIHSS2 ≤ 3) binnen 24 uur na de TIA of het ischemische CVA-voorval. Preventie van atherotrombotische en trombo-embolische complicaties bij atriumfibrilleren - Bij volwassen patiënten met atriumfibrilleren die minstens één risicofactor voor vasculaire voorvallen hebben, die niet geschikt zijn voor een behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA) en die een laag risico op bloedingen hebben, is clopidogrel aangewezen in combinatie met ASA voor depreventie van atherotrombotische en trombo-embolische voorvallen, met inbegrip van cerebrovasculair accident (CVA). Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.

Elk filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als besilaat). Hulpstoffen met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg lactose (als monohydrate).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen: Er bestaat een verhoogd risico op bloedingen als gevolg van het mogelijke additieve effect. De gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen, dient met voorzichtigheid te gebeuren. (zie rubriek 4.4). Orale anticoagulantia: gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4). Alhoewel toediening van clopidogrel 75 mg/dag geen invloed had op de farmacokinetiek van S-warfarine of op de International Normalised Ratio (INR) van patiënten die een langetermijnbehandeling met warfarine kregen, verhoogt gelijktijdige toediening van clopidogrel en warfarine het bloedingsrisico wegens effecten die losstaan van de hemostase. Glycoproteïne IIb/IIIa-remmers: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa- inhibitoren krijgen (zie rubriek 4.4). Acetylsalicylzuur (ASA): ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de stollingstijd, die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1). Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en veranderde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct. De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8). NSAID's: in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde proefpersonen verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies. Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken. Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief COX-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). SSRI's: omdat SSRI's invloed hebben op de activatie van bloedplaatjes en leiden tot een verhoogd risico op bloeding, dient gelijktijdige toediening van SSRI's en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren.

Andere gelijktijdige behandelingen: CYP2C19-inductoren: Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot zijn actieve metaboliet, zou het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym induceren, naar verwachting leiden tot een verhoogde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel. Rifampicine is een sterke CYP2C19-inductor en leidt tot zowel een verhoogde spiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel als een remming van de bloedplaatjesaggregatie, wat voornamelijk het bloedingsrisico zou kunnen versterken. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke CYP2C19-inductoren afgeraden te worden (zie rubriek 4.4). CYP2C19-remmers: Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaagde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel . De klinische relevantie van deze interactie is onzeker.Uit voorzorg dient het gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19 remmers, afgeraden te worden (zie rubriek 4.4 en 5.2). Geneesmiddelen die sterke of matige CYP2C19-inhibitoren zijn, zijn onder andere bijvoorbeeld omeprazol en esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol, ticlopidine, carbamazepine en efavirenz. Protonpompremmers (PPI): De blootstelling aan de actieve metaboliet van clopidogrel was met 45% (oplaaddosis) en 40% (onderhoudsdosis) verlaagd als omeprazol 80 mg eenmaal per dag en clopidogrel tegelijk of met een tussentijd van 12 uur werden toegediend. De afname was geassocieerd met een vermindering van 39% (oplaaddosis) en 21% (onderhoudsdosis) van de remming van de plaatjesaggregatie. Het is te verwachten dat esomeprazol een vergelijkbare interactie vertoont met clopidogrel. In observationele en klinische studies werden inconsistente gegevens over de klinische implicaties van deze farmacokinetische (PK)/farmacodynamische (PD) interactie gerapporteerd in termen van majeure cardiovasculaire complicaties. Uit voorzorg dient het gelijktijdig gebruik van omeprazol of esomeprazol afgeraden te worden (zie rubriek 4.4). Minder uitgesproken reducties van de blootstelling aan de metaboliet werden waargenomen met pantoprazol of lansoprazol. De plasmaconcentraties van de actieve metaboliet waren met 20% (oplaaddosis) en 14% (onderhoudsdosis) verminderd bij de gelijktijdige behandeling met pantoprazol 80 mg eenmaal per dag. Dit was geassocieerd met een reductie van de gemiddelde remming van de plaatjesaggregatie met 15% en 11%, respectievelijk. Deze resultaten wijzen erop dat clopidogrel kan worden toegediend in combinatie met pantoprazol. Er is geen bewijs dat andere geneesmiddelen die maagzuur remmen, zoals H2-antihistaminica of antacida, de werking van clopidogrel verstoren. Gebooste antiretrovirale therapieën (ART): Hiv-patiënten behandeld met gebooste (versterkte)- antiretrovirale therapieën (ART) lopen een hoog risico op vasculaire voorvallen. Een significant verminderde bloedplaatjesremming werd waargenomen in hiv-patiënten behandeld met ritonavir- of cobicistat-gebooste ART. Hoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onzeker is, zijn er spontane meldingen geweest van met hiv geïnfecteerde patiënten behandeld met door ritonavir gebooste ART die opnieuw occlusievoorvallen hebben ervaren na desobstructie of die trombotische voorvallen hebben gehad bij een oplaadschema met clopidogrel. De gemiddelde bloedplaatjesremming kan verminderd zijn bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel en ritonavir. Daarom moet gelijktijdig gebruik van clopidogrel met gebooste ART worden afgeraden.

Andere geneesmiddelen: Er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken. Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen. Tevens werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital of oestrogenen. De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel. Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel. Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide, die door CYP2C19 worden gemetaboliseerd, veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend. Geneesmiddelen die dienen als substraat voor het CYP2C8-enzym: Gebruik van clopidogrel bij gezonde vrijwilligers heeft een verhoogde blootstelling aan repaglinide aangetoond. In vitro studies hebben aangetoond dat de verhoogde blootstelling aan repaglinide het gevolg is van de remming van CYP2C8 door de glucuronide metaboliet van clopidogrel. Vanwege het risico op verhoogde plasmaconcentraties is, bij gelijktijdige toediening van clopidogrel en geneesmiddelen die voornamelijk via omzetting door CYP2C8 worden geklaard (bijvoorbeeld repaglinide en paclitaxel), voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4). Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen. De patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE-remmers, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzingen waren van klinisch significante nadelige interacties. Net als bij andere orale P2Y12-remmers kan gelijktijdige toediening van opioïde agonisten de absorptie van clopidogrel vertragen en verminderen, vermoedelijk vanwege vertraagde maaglediging. De klinische relevantie is onbekend. Overweeg het gebruik van een parenteraal antiplateletmiddel bij patiënten met acuut coronair syndroom die gelijktijdige toediening van morfine of andere opioïde agonisten vereisen. Rosuvastatine: het is aangetoond dat clopidogrel de rosuvastatineblootstelling bij patiënten 2 maal (AUC) en 1,3 maal (Cmax) verhoogt na toediening van een dosis van 300 mg clopidogrel en 1,4 maal (AUC) zonder effect op de Cmax na herhaalde toediening van 75 mg clopidogrel.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 44.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 12.000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden. Globaal was clopidogrel 75 mg /dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras. De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT en ACTIVE-A studies zijn hieronder beschreven. Naast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.

Bloeding is de reactie, die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post-marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.

In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten, die behandeld werden met clopidogrel of ASA. De frequentie van ernstige gevallen was soortgelijk voor clopidogrel en ASA.

In CURE was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel plus ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten, die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet. Bij patiënten, die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel plus ASA en 6,3% voor placebo plus ASA.

In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel plus ASA (17,4%) versus de groep met placebo plus ASA. De incidentie van hevige bloedingen was soortgelijk in beide groepen. Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.

In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen.

In ACTIVE-A was het percentage ernstige bloedingen groter in de clopidogrel + ASA groep dan in de placebo + ASA groep (6,7% versus 4,3%). De ernstige bloedingen waren meestal van extracraniale aard.

• u bent allergisch voor clopidogrel of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen

kunt u vinden in rubriek 6; • als u een medische aandoening hebt, die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen. • als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.

Zwangerschap Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Het is niet bekend of clopidogrel bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Dierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond. Als voorzorgsmaatregel mag borstvoeding tijdens de behandeling met clopidogrel niet voortgezet worden.

Vruchtbaarheid In dierstudies bleek clopidogrel de fertiliteit niet te beïnvloeden.

Volwassenen en ouderen
Clopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven.
Bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
zonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een oplaaddosis
van 300 mg of 600 mg. Een oplaaddosis van 600 mg kan overwogen worden bij patiënten
< 75 jaar wanneer percutane coronaire interventie de intentie is (zie rubriek 4.4). De
behandeling met clopidogrel moet voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met
acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg - 325 mg per dag). Aangezien hogere doses ASA
geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis
ASA te nemen dan 100 mg. De optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld.
Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale
voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).
- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als
eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA
en met of zonder trombolytica. Voor medisch behandelde patiënten ouder dan 75 jaar moet
clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis. Combinatietherapie dient zo vroeg
mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te
worden voortgezet. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een
periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten met een matig- tot hoog risico -TIA of een lichte ischemisch CVA:
Volwassen patiënten met een matig- tot hoog risico -TIA (ABCD2-score ≥ 4) of een lichte
ischemisch CVA (NIHSS ≤ 3) moeten een oplaaddosis clopidogrel 300 mg krijgen, gevolgd door
clopidogrel 75 mg eenmaal daags en ASA (75 mg -–100 mg eenmaal daags). De behandeling met
clopidogrel en ASA moet binnen 24 uur na het voorval worden gestart en moet gedurende 21
dagen worden voortgezet, gevolgd door een enkelvoudige behandeling met een
bloedplaatjesaggregatieremmers.
Bij patiënten met atriumfibrilleren moet clopidogrel toegediend worden als een eenmaal daagse
dosis van 75 mg. ASA (75-100 mg per dag) moet gestart en voortgezet worden in combinatie met
clopidogrel (zie rubriek 5.1).