Certican 0,75mg Comp Enrob 60 X 0,75mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling van immunosuppressie In klinisch onderzoek, werd Certican gelijktijdig toegediend met ciclosporine micro-emulsie, basiliximab of met tacrolimus en corticosteroïden. Certican in combinatie met andere immunosuppressiva is niet adequaat bestudeerd. Certican is niet adequaat bestudeerd bij patiënten met hoog immunologisch risico. Combinatie met thymoglobuline-inductie Voorzichtigheid wordt strikt aanbevolen bij het gebruik van thymoglobuline-inductie (anti�thymocytenglobuline van konijnen) en het Certican-/ciclosporine-/steroïdenregime. In een klinische studie bij harttransplantatiepatiënten (Studie A2310, zie rubriek 5.1), werd een toegenomen incidentie van ernstige infecties met inbegrip van fatale infecties waargenomen binnen de eerste drie maanden na transplantatie in de subgroep van patiënten die inductie met anti-thymocytenglobuline van konijnen gekregen hadden. Ernstige en opportunistische infecties Patiënten die een behandeling krijgen met immunosuppressiva, waaronder Certican, hebben een verhoogd risico op infecties, voornamelijk met opportunistische pathogenen (bacteriën, schimmels, virussen en protozoa). Deze omstandigheden omvatten BK-virusgeassocieerde nefropathie en JC�virusgeassocieerde progressieve multipele leukencefalopathie (PML). Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve druk en kunnen leiden tot ernstige of fatale aandoeningen. Artsen moeten dit in overweging nemen bij de gedifferentieerde diagnose van patiënten met immunosuppressie met verslechterende nierfunctie of neurologische symptomen. Fatale infecties en sepsis zijn gemeld bij patiënten behandeld met Certican (zie rubriek 4.8). In klinische studies met Certican is antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonie en Cytomegalovirus (CMV) aanbevolen na transplantatie, voornamelijk voor patiënten met een verhoogd risico op opportunistische infecties. Leverinsufficiëntie Een nabije opvolging van de dalconcentraties van everolimus in volbloed (C0) en everolimus dosisaanpassingen is aanbevolen bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Gezien de langere halfwaardetijd van everolimus bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2), is een therapeutische monitoring van everolimus vereist na het starten van de behandeling of na aanpassing van de dosering tot de concentraties stabiel blijven. Interactie met orale CYP3A4-substraten Voorzichtigheid is geboden bij inname van Certican in combinatie met per os toegediende CYP3A4- substraten met een smalle therapeutische breedte gezien de kans op medicamenteuze interacties. Als Certican samen wordt ingenomen met per os toegediende CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (bv. pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride, kinidine of moederkoornderivaten (ergot alkaloïden derivaten)), moet de patiënt worden gevolgd op bijwerkingen beschreven in de productinformatie van het per os toegediende CYP3A4-substraat (zie rubriek 4.5). Interactie met sterke remmers of inductoren van CYP3A4 en/of P-glycoproteïne (PgP) Gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A4 en/of de multidrug effluxpomp P�glycoproteïne (PgP) (bv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycine, telithromycine, ritonavir) kan de bloedspiegels van everolimus verhogen en wordt niet aanbevolen, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico. Gelijktijdige toediening met en sterke inductoren van CYP3A4 en/of PgP (bijv. rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne) wordt niet aanbevolen, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico. Het is aanbevolen de dalconcentraties van everolimus in volbloed te controleren telkens wanneer inductoren of remmers van CYP3A4 gelijktijdig worden toegediend en na hun stopzetting (zie rubriek 4.5). Lymfomen en andere maligniteiten Patiënten met een behandelingsschema met immunosuppressieve geneesmiddelen, waaronder Certican, hebben een groter risico op het ontwikkelen van lymfomen of andere maligniteiten, voornamelijk van de huid (zie rubriek 4.8). Het absolute risico lijkt eerder gerelateerd te zijn aan de duur en de intensiteit van immunosuppressie dan aan het gebruik van een specifiek geneesmiddel. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op huidneoplasma's en worden geadviseerd om de blootstelling aan UV-licht en zonlicht te minimaliseren en geschikte zonnebrandmiddelen te gebruiken. Hyperlipidemie Het gebruik van Certican met ciclosporine micro-emulsie of tacrolimus bij transplantatiepatiënten is geassocieerd met een verhoging van serumcholesterol en triglyceriden waarvoor een behandeling nodig kan zijn. Patiënten die Certican krijgen, moeten worden gecontroleerd op hyperlipidemie en, indien noodzakelijk, behandeld worden met lipiden-verlagende geneesmiddelen en geschikte dieetaanpassingen krijgen (zie rubriek 4.5). De risico/baten-verhouding moet worden overwogen bij patiënten met vastgestelde hyperlipidemie alvorens over te gaan tot het starten van een immunosuppressief behandelingsschema met Certican. Evenzeer moet de risico/baten-verhouding van een voortgezette therapie met Certican opnieuw worden geëvalueerd bij patiënten met ernstige hardnekkige hyperlipidemie. Patiënten die een HMG-CoA reductase-remmer en/of fibraat toegediend krijgen, moeten gecontroleerd worden op het mogelijk ontwikkelen van rhabdomyolyse en andere bijwerkingen, zoals beschreven in de respectievelijke samenvattingen van de kenmerken van het product van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Angio-oedeem Certican werd geassocieerd met de ontwikkeling van angio-oedeem. In de meeste gevallen kregen de patiënten voor wie dit gemeld werd eveneens ACE-inhibitoren als medicatie. Everolimus en calcineurine-inhibitor-geïnduceerde nierfunctiestoornis Bij nier- en harttransplantatie, verhoogt Certican met volledige dosis ciclosporine het risico op nierdysfunctie. Gereduceerde doses ciclosporine zijn vereist voor het gebruik in combinatie met Certican om nierdysfunctie te vermijden. Een geschikte aanpassing van de immunosuppressiebehandeling, in het bijzonder een reductie van de ciclosporinedosis, moet worden overwogen bij patiënten met verhoogde serumcreatininewaarden. In een levertransplantatiestudie werd niet aangetoond dat Certican met gereduceerde tacrolimusblootstelling de nierfunctie verslechtert in vergelijking met een standaard blootstelling aan tacrolimus zonder Certican. Regelmatige controle van de nierfunctie wordt aanbevolen bij alle patiënten. Voorzichtigheid moet geboden worden wanneer andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een negatief effect hebben op de nierfunctie, gelijktijdig worden toegediend. Proteïnurie Het gebruik van Certican met calcineurine-inhibitoren bij ontvangers van een niertransplantaat werd geassocieerd met verhoogde proteïnurie. Het risico verhoogt bij hogere everolimusconcentraties in het bloed. Bij niertransplantatiepatiënten met milde proteïnurie tijdens een immunosuppressie�onderhoudsbehandeling die een calcineurine-inhibitor omvat (CNI), zijn er meldingen geweest van verslechterende proteïnurie wanneer de CNI vervangen wordt door Certican. Omkeerbaarheid werd waargenomen bij de onderbreking van Certican en herintroductie van de CNI. De veiligheid en werkzaamheid van overschakeling van een CNI op Certican bij dergelijke patiënten zijn niet vastgesteld. Patiënten die Certican krijgen, moeten gecontroleerd worden voor proteïnurie. Niertransplantaattrombose Een verhoogd risico op arteriële en veneuze niertrombose, leidend tot verlies van het transplantaat werd gemeld, meestal binnen de 30 dagen na transplantatie. Complicaties bij wondgenezing Certican kan, zoals andere mTOR inhibitoren, de genezing verstoren waardoor het voorkomen van posttransplantatiecomplicaties, zoals wonddehiscentie, vochtopstapeling en wondinfectie die verdere operatieve aandacht vereist, kan verhogen. Lymfocele is de meest frequent gemelde complicatie bij niertransplantaat-ontvangers en het neigt meer frequent te zijn bij patiënten met een hogere Body Mass Index. De frequentie van pericardiale en pleurale effusie is verhoogd bij harttransplantatiepatiënten en de frequentie van incisionele hernia's is verhoogd bij levertransplantatiepatiënten. Trombotische microangiopathie / Trombotische purpura met trombocytopenie / Hemolytisch-uremisch syndroom Het gelijktijdig toedienen van Certican en een calcineurine-inhibitor (CNI) kan het risico op CNI�geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische purpura met trombocytopenie / trombotische microangiopathie verhogen. Vaccinaties Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden. Gedurende de behandeling met immunosuppressiva, waaronder everolimus, kan vaccinatie minder doeltreffend zijn. Het gebruik van levende vaccins moet worden vermeden. Interstitiële longaandoening / niet-infectueuze pneumonitis Een diagnose van interstitiële longaandoening (ILD) moet worden overwogen bij patiënten die symptomen vertonen die overeenkomen met infectueuze pneumonie, maar die niet reageren op antibiotica en bij wie infecties, neoplastische en andere niet-geneesmiddel gerelateerde oorzaken werden uitgesloten op basis van specifieke onderzoeken. Gevallen van interstitiële longaandoening werden gemeld met Certican, die meestal verdwenen bij het onderbreken van de behandeling met of zonder glucocorticoïdenbehandeling. Fatale gevallen zijn echter ook voorgekomen (zie rubriek 4.8). Ontwikkeling van diabetes mellitus Er werd aangetoond dat Certican het risico op de ontwikkeling van diabetes mellitus na transplantatie kan verhogen. Bij patiënten die behandeld worden met Certican moeten de bloedglucoseconcentraties van nabij worden opgevolgd. Mannelijke onvruchtbaarheid In de literatuur zijn er meldingen van omkeerbare azoöspermie en oligospermie bij patiënten behandeld met mTOR inhibitoren. Omdat preklinische toxiciteitsstudies hebben aangetoond dat everolimus de spermatogenese kan verminderen, moet mannelijke infertiliteit als een potentieel risico worden beschouwd bij verlengde therapie met Certican. Risico op intolerantie voor hulpstoffen Certican tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose�intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

• Profylaxe van orgaanafstoting bij volwassen patiënten met laag tot matig immunologisch risico die een allogene nier- of harttransplantatie hebben ondergaan
• Profylaxe van orgaanafstoting bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan

Welke stoffen zitten er in Certican?

De werkzame stof in Certican is everolimus. Elke tablet bevat 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg of 1,0 mg everolimus.

De andere stoffen in Certican zijn:

 Certican 0,25 mg tabletten: butylhydroxytolueen (E321), magnesiumstearaat, lactose monohydraat (2 mg), hypromellose, crospovidone en lactose anhydraat (51 mg).

 Certican 0,5 mg tabletten: butylhydroxytolueen (E321), magnesiumstearaat, lactose monohydraat (4 mg), hypromellose, crospovidone en lactose anhydraat (74 mg).

 Certican 0,75 mg tabletten: butylhydroxytolueen (E321), magnesiumstearaat, lactose monohydraat (7 mg), hypromellose, crospovidone en lactose anhydraat (112 mg).

 Certican 1,0 mg tabletten: butylhydroxytolueen (E321), magnesiumstearaat, lactose monohydraat (9 mg), hypromellose, crospovidone en lactose anhydraat (149 mg).

Neemt u nog andere geneesmiddelen in? Neemt u naast Certican nog andere geneesmiddelen in, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Sommige geneesmiddelen kunnen de manier waarop Certican werkt in het lichaam beïnvloeden. Het is erg belangrijk dat u uw arts informeert indien u een van de volgende geneesmiddelen inneemt:

 andere immunosupressieve geneesmiddelen dan ciclosporine, tacrolimus of corticosteroïden.

 antibiotica zoals rifampicine, rifabutine, clarithromycine, erythromycine of telithromycine.

 antivirale middelen zoals ritonavir, efavirenz, nevirapine, nelfinavir, indinavir of amprenavir, welke gebruikt worden om een HIV infectie te behandelen.

 geneesmiddelen voor de behandeling van schimmelinfecties, zoals voriconazole, fluconazole, ketoconazole of itraconazole.

 geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie, zoals fenytoïne, fenobarbital of carbamazepine.

 geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk of hartproblemen, zoals verapamil, nicardipine of diltiazem.

 dronedaron, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om uw hartslag te normaliseren.

 geneesmiddelen om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen, zoals atorvastatine, pravastatine of fibraten.

 geneesmiddelen voor de behandeling van acute epileptische aanvallen of die gebruikt worden als kalmerend middel voor of tijdens een operatie of andere medische procedures, bv. midazolam.

 cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen).

 octreotide, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om acromegalie te behandelen, een zeldzame hormonale stoornis die gewoonlijk voorkomt bij volwassenen van middelbare leeftijd.

 imatinib, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de groei van abnormale cellen te remmen.

 Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), een plantaardig geneesmiddel voor de behandeling van depressie.

 indien u een vaccinatie nodig heeft, spreek er dan eerst over met uw arts.

1. MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Aangezien Certican in combinatie met andere geneesmiddelen wordt ingenomen, kunnen de bijwerkingen niet steeds met zekerheid aan Certican worden toegeschreven.

De volgende bijwerkingen vereisen onmiddellijk medische aandacht:

 infecties,

 ontsteking van de longen,

 allergische reacties,

 koorts en blauwe plekken onder de huid, die eruitzien als rode vlekjes met of zonder onverklaarde vermoeidheid, verwardheid, geel worden van de huid of de ogen, minder urineproductie (trombotische microangiopathie, hemolytisch uremisch syndroom).

Krijgt u één van de volgende verschijnselen:

 aanhoudende of verslechterende long-/ademhalingssymptomen zoals hoesten, moeilijk of piepend ademhalen,

 koorts, algemeen onwel gevoel, pijn op de borst of buikpijn, rillingen, branderig gevoel bij het plassen,

 zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel,

 moeilijk slikken,

 blauwe plekken of bloedingen zonder duidelijke reden,

 huiduitslag,

 pijn, ongewone warmte, zwelling of vochtsijpeling op de plaats van operatie.

stop dan met het innemen van Certican en neem onmiddellijk contact op met uw arts.

Andere gemelde bijwerkingen omvatten:

Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 patiënten)

 infecties (virusinfecties, bacteriële infecties en schimmelinfecties),

 infecties van de onderste luchtwegen zoals longinfecties met inbegrip van pneumonie,

 infecties van de bovenste luchtwegen zoals ontsteking van de keelholte en een gewone verkoudheid,

 urineweginfecties,

 anemie (verminderd aantal rode bloedcellen),

 tekort aan witte bloedcellen, leidend tot verhoogd risico op infecties, verminderd aantal bloedplaatjes, wat kan leiden tot bloedingen en/of blauwe plekken onder de huid,

 hoog vettengehalte (lipiden, cholesterol en triglyceriden) in het bloed,

 ontwikkeling van diabetes (hoog suikergehalte in het bloed),

 verminderd kaliumgehalte in het bloed,

 angst,

 problemen om in te slapen (insomnia),

 hoofdpijn,

 vochtophoping in de hartzak, die in ernstige gevallen het pompvermogen van het hart kan verminderen,

 hoge bloeddruk,

 veneuze trombose (blokkering van een hoofdader door een bloedklonter),

 vochtophoping in de longen en in de borstholte, die in ernstige gevallen kortademigheid kan veroorzaken,

 hoesten,

 kortademigheid,

 diarree,

 misselijkheid,

 braken,

 buikpijn,

 algemene pijn,

 koorts ,

 vochtophoping in de weefsels,

 abnormale genezing van wonden.

Vaak (kunnen voorkomen bij 1 tot 10 op 100 patiënten)

 bloedvergiftiging,

 wondinfectie,

 kanker en goedaardige tumoren,

 huidkanker.

Certican is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor everolimus, sirolimus, of een van de hulpstoffen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van Certican bij zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben reproductieve toxiciteit aangetoond waaronder embryo/foetotoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is onbekend. Certican mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd om effectieve anticonceptiemethoden toe te passen gedurende de behandeling met Certican en tot 8 weken nadat deze is gestopt. Borstvoeding Het is niet bekend of everolimus bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. In dierstudies werden everolimus en/of de metabolieten snel uitgescheiden in de melk van lacterende ratten. Vrouwen die Certican innemen, mogen daarom geen borstvoeding geven. Vruchtbaarheid Er zijn literatuurmeldingen van omkeerbare azoöspermie en oligospermie bij patiënten behandeld met mTOR-inhibitoren (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.3). Het vermogen van everolimus om bij mannelijke en vrouwelijke patiënten onvruchtbaarheid te veroorzaken is niet bekend, mannelijke onvruchtbaarheid en secundaire amenorroe zijn echter waargenomen.

Nier- en harttransplantatie

• Aanbevolen initieel dosering: 0,75 mg tweemaal daags, zo snel mogelijk na de transplantatie toedienen

Levertransplantatie

• Aanbevolen initieel dosering: 1 mg tweemaal daags, zo snel mogelijk na de transplantatie toedienen

Toedineingswijze

• De tabletten moeten in hun geheel met een glas water worden ingeslikt en mogen niet worden verkruimeld vóór gebruik
• Ze moeten consequent met of zonder voedsel ingenomen worden